Na przełomie XIII i XIV wieku w mieście zaczęli się osiedlać Żydzi.

Od 1311 miasto było stolicą niezależnego księstwa brzeskiego (potem legnicko-brzeskiego i legnicko-wołowsko-brzeskiego) wydzielonego z księstwa legnickiego – we władaniu najdłuższej linii dynastii Piastów, wygasłej w 1675 roku na Jerzym IV Wilhelmie.

Trudne położenie polityczne zmusiło w 1329 księcia Bolesława III Rozrzutnego do złożenia hołdu lennego Czechom. W 1363 roku w związku z „czarną śmiercią” i klęską głodu oskarżono Żydów o zatruwanie studni. Wynikiem tych oskarżeń był pogrom brzeskich Żydów. W 1392 roku wszystkie długi właściciela Brzegu spłacił Jakub, syn Mojżesza, mieszkaniec miasta.

O Brzegu wspominał Jan Długosz w dziele Roczniki czyli kroniki sławnego Królestwa Polskiego.