Brzeg należał do terytorium, na którym dominował język polski. W mieście działała prudnicka rodzina szlachecka Bilicerów.
10 kwietnia 1741 doszło do bitwy pod Małujowicami. Po zajęciu miasta przez wojska króla pruskiego Fryderyka II Wielkiego, Brzeg przeszedł pod panowanie Królestwa Prus.
15 sierpnia 1842 została otwarta linia kolejowa z Wrocławia do Brzegu, będąca fragmentem najstarszej na obecnych ziemiach polskich linii kolejowej (Kolei Górnośląskiej łączącej Wrocław z Górnym Śląskiem). W 1843 Brzeg został połączony linią kolejową z Opolem i Katowicami, w 1848 z Nysą, w 1894 ze Strzelinem i w 1910 z Wiązowem.
W czasie wojen napoleońskich, w latach 1807–1808, miasto było zajęte przez wojska bawarskie sprzymierzone z NapoleonemM. Wrzeciono, Historia twierdzy Brzeg, Brzeg 2024, s. 512..
W 1844 został oddany do użytku Most Odrzański, który zastąpił drewniany most zwodzony.
Do I wojny światowej trwał dynamiczny rozwój miasta na tle szybkiego awansu politycznego, gospodarczego i cywilizacyjnego państwa pruskiego (od 1871 jako części zjednoczonych Niemiec). W latach 1845–1914 ludność miasta została zwiększona z 11,7 tys. do 29 tys.