W tym czasie uczestniczył w negocjacjach dotyczących przyznania Grecji kolejnych pakietów pomocy finansowej przez Komisję Europejską, Europejski Bank Centralny oraz Międzynarodowy Fundusz Walutowy w celu uniknięcia przez ten kraj bankructwa.
Od 2006 członek Akademii Ateńskiej, greckiej akademii nauk. Został w międzyczasie profesorem Uniwersytetu Narodowego im. Kapodistriasa w Atenach oraz Uniwersytetu Harvarda w Stanach Zjednoczonych. Autor artykułów naukowych z zakresu makroekonomii i finansów.
Na początku listopada 2011, po ogłoszeniu przez premiera Jorgosa Papandreu planu organizacji referendum w sprawie akceptacji zagranicznej pomocy finansowej i krytyce tego pomysłu ze strony opozycji, część rządu i krajów strefy euro, został jednym z kandydatów na nowego premiera. W wyniku porozumienia urzędującego premiera z liderem opozycji Andonisem Samarasem stanął na czele tymczasowego rządu jedności narodowej, który sprawować miał władzę do czasu organizacji przedterminowych wyborów parlamentarnych planowanych początkowo na luty 2012. 10 listopada 2011, po złożeniu dymisji przez Jorgosa Papandreu, prezydent Karolos Papulias desygnował go na stanowisko premiera. 11 listopada 2011 Lukas Papadimos wraz ze swoim gabinetem został uroczyście zaprzysiężony.