Po kilkuletniej przerwie, Cee Lo powrócił jako artysta solowy w sierpniu 2010 roku, publikując w serwisie YouTube utwór "Fuck You!". Zgodnie z The New York Timesem, "okazał się on miażdżącym hitem", generując ponad 2 miliony odsłuchań w czasie kilku pierwszych dni od premiery. Dwa tygodnie później ukazał się oficjalny wideoklip towarzyszący piosenceCee Lo's Viral Hit: Blunt and Sweet. "Fuck You!" zadebiutował na szczycie UK Singles Chart, a także dotarł do 2. miejsca Billboard Hot 100. Od tego czasu, singel uzyskał status czterokrotnej platyny w Stanach Zjednoczonych za sprzedaż powyżej czterech milionów kopii w tym państwie, a także platynowy status w Wielkiej BrytaniiRIAA Gold & Platinum – Cee Lo. "Fuck You!" otrzymał cztery nominacje do nagród Grammy, ostatecznie wygrywając jedną statuetkę, w kategorii Best Urban/Alternative Performance2010 Grammy Awards nominees & winners.
W listopadzie 2010 roku premierę miał trzeci album solowy Cee Lo, The Lady Killer, który uzyskał status platynowej płyty w Wielkiej Brytanii za sprzedaż powyżej 300 tysięcy egzemplarzy. W Stanach Zjednoczonych album uplasował się na 9. miejscu Billboard 200;