W wyniku ataku obcych ciężko ranny bohater otrzymuje Nanokombinezon 2.0 od Proroka – jednego z bohaterów pierwszej części, który w tajemniczych okolicznościach pojawił się w Nowym Jorku. Okazuje się, że Prorok został zarażony wirusem, w związku z czym nakazano jego likwidację. Poruszając się po mieście gracz walczy z oddziałami zbrojnego ramienia CryNetu – C.E.L.L, którzy myślą, że w kombinezonie znajduje się Prorok. W późniejszych fazach gry gracz mierzy się z obcymi, otrzymuje także wsparcie oddziałów United States Marine Corps.
Kontynuacją historii ukazanej w grze są wydarzenia przedstawione w części trzeciej pt. Crysis 3, wydanej 19 lutego 2013 roku. Akcja również toczy się w zniszczonym Nowym Jorku, 24 lata później. Gracz wciela się już tym razem w Proroka, bohatera znanego z poprzednich części. Wykorzystanie tej postaci ma bezpośredni związek z finałową akcją części drugiej. Prorok wciąż dysponuje Nanokombinezonem, ale zmodyfikowanym obcą technologią, która pozwala mu skuteczniej walczyć z siłami pozaziemskiej rasy Ceph.