W roku 1870 ożenił się z Olivią Langdon, osiedlił się w północno-wschodniej części kraju – początkowo w Buffalo, później w Hartford, w stanie Connecticut. Wszedł w środowisko żony i pod wpływem Williama Deana Howellsa okrzepł jako literat i rozpoczął następną część swojej kariery.
W autobiograficznej książce Pod gołym niebem (Roughing It, 1872) opisał twardy, surowy los osadników oraz panoramę Ameryki od St. Louis przez Nevadę, Kalifornię aż po Hawaje. Z kolei w książce Włóczęga za granicą (A Tramp Abroad, 1880) zawarł swoje przeżycia z drugiej podróży do Europy, podczas której zwiedził Niemcy, Szwajcarię i Włochy.
Pierwszą powieść Pozłacany wiek (The Gilded Age, 1873) napisał wspólnie z Charlesem D. Warnerem.
W skład cyklu o nazwie Epos rzeki Missisipi, napisanego w okresie 1876-1882, weszły: Przygody Tomka Sawyera (The Adventures of Tom Sawyer, 1876) oraz Przygody Hucka Finna (The Adventures of Huckelberry Finn, 1884), oraz autobiograficzne Życie na Missisipi. Twain przedstawił w tych dziełach obraz Ameryki drugiej połowy XIX wieku.