Na początku roku 2009, gdy Hillary Clinton musiała zrzec się miejsca w Senacie Stanów Zjednoczonych, ponieważ nie można go łączyć ze stanowiskiem członka rządu (a ona weszła do gabinetu Baracka Obamy jako sekretarz stanu), Cuomo był wymieniany w gronie najpoważniejszych kandydatów do zajęcia jej miejscaDanny Hakim, Wishing and Hoping for Clinton's Seat, "The New York Times", 2007-10-04 [dostęp 2011-01-22]. Zgodnie z prawem stanowym, tymczasowego senatora (urzędującego do czasu wyborów uzupełniających) mianuje w takich sytuacjach gubernator stanu. Ostatecznie David Paterson zdecydował się na mianowanie Kirsten GillibrandAlan Silverleib,N.Y. governor names Clinton successor, CNN, 2009-01-23 [dostęp 2011-01-22].
We wrześniu 2009 administracja prezydenta Obamy powiadomiła gubernatora Patersona, że jej preferowanym kandydatem w nadchodzących wyborach będzie Andrew CuomoJames T. Madore,Obama cordial but cool to Gov. Paterson, newsday.com, 2009-09-21 [dostęp 2011-01-22]. Pod wpływem tych sugestii, a także w związku z własnym stanem zdrowia, Paterson zrezygnował ze startu. W maju 2010 Cuomo uzyskał oficjalną nominację wyborczą Partii Demokratycznej, a w listopadzie 2010 pokonał w wyborach Carla Paladino, Republikanina związanego ze środowiskiem TEA Party.