W 1930 roku wyszła za mąż za lokalnego polityka, Clyde’a Harolda Smitha przyjmując jego nazwisko.
Gdy Clyde Smith w 1936 roku został wybrany do Izby Reprezentantów Stanów Zjednoczonych jako przedstawiciel drugiego okręgu wyborczego w stanie Maine Margaret Smith zarządzała jego biurem w Waszyngtonie.
Wiosną 1940 roku Clyde Smith zachorował na zagrażającą jego życiu chorobę serca. Zdając sobie sprawę, że może nie podołać trudom nadchodzącej kampanii wyborczej namawiał swoją żonę, aby ubiegała się o jego mandat w wyborach powszechnych w listopadzie 1940. Gdy kongresmen Clyde Smith zmarł 8 kwietnia 1940 roku zorganizowano wybory uzupełniające, by wyłonić zastępcę na opróżnione miejsce w Izbie Reprezentantów. W prawyborach w Partii Republikańskiej, które odbyły się 13 maja 1940 roku Margaret Chase Smith pokonała swojego przeciwnika stosunkiem głosów większym niż 10 do 1, co praktycznie zapewniło jej wybór do Izby Reprezentantów, biorąc pod uwagę fakt, że okręg wyborczy, w którym startowała silnie skłaniał się ku Republikanom. W wyborach uzupełniających do Izby Reprezentantów 3 czerwca 1940 roku Partia Demokratyczna nie wystawiła nawet swojego przedstawiciela i tym samym Margaret Chase Smith wygrała je stając się pierwszą kobietą reprezentującą stan Maine w Kongresie Stanów Zjednoczonych.