Przez większość swych dziejów miasto należało do możnowładczego rodu Pongráczów. W pierwszej połowie XIV wieku Liptowski Mikułasz uzyskał spore znaczenie handlowe, w 1424 r. otrzymał prawo organizowania targów dwukrotnie w ciągu roku. W XVI wieku rozwinęło się rzemiosło. W 1677 r. miasto stało się siedzibą władz komitatu Liptów. Na początku XVIII wieku w Mikułaszu osiedlili się Żydzi z Moraw, którzy rozwinęli na szeroką skalę miejski handel. W 1713 r. w mieście stracono legendarnego słowackiego zbójnika Juraja Jánošika.
W XIX wieku Liptowski Mikułasz stał się ośrodkiem słowackiego przebudzenia narodowego – w 1829 r. powstała słowacka biblioteka, w 1830 pierwszy słowacki teatr amatorski. W 1844 r. koło współpracowników Ľudovíta Štúra założyło tu słowackojęzyczny związek literacko-kulturalny Tatrín. 10 maja 1848 r. w Liptowskim Mikułaszu ogłoszono postulaty słowackiego ruchu narodowego, znane jako Żądania narodu słowackiego. W 1910 Liptowski Mikułasz liczył 3,3 tys. mieszkańców, z czego 1,7 tys. Słowaków, 0,9 tys. Węgrów i 0,7 tys. Niemców. W 1938 w miejscowości powstał jeden z zakładów Baty. W czasie II wojny światowej społeczność żydowska (800 osób) została wymordowana.