30 kwietnia 1841 otrzymał nominację na koadiutora biskupa St. Louis ze stolicą tytularną Draso. Sakrę otrzymał z rąk bpa Rosati. Sukcesję przejął niespodziewanie dwa lata później po nagłej śmierci ordynariusza St. Louis w wieku 54 lat. 37-letni Kenrick miał odtąd pasterzować diecezji, która ze względu na swą rozległość dostarczała dużo problemów duszpasterskich. Przede wszystkim brakowało kapłanów, po przysłanie których musiał zwracać się do diecezji europejskich. Już na początku swych rządów zostało utworzonych kilka nowych diecezji, potem zaczęły powstawać kolejne, głównie dzięki jego zaangażowaniu. Bardzo dużo problemów sprawiało również wizytowanie ogromnych przestrzeni. Biskup, a od 1847 arcybiskup Kenrick przemierzał często swą archidiecezję na koniu sypiając w skromnych chatkach. Podczas swego pasterzowania znacząco przyczynił się do rozwoju katolicyzmu. Wspierał powstawanie instytucji katolickich, założył dziennik, a także sprowadził wiele zakonów. W czasie wojny secesyjnej zachował pozycję neutralną. Brał udział w II sesji Synodu Plenarnego w Baltimore. Zrobił tam ogromne wrażenie jako erudyta.