Od 1772 Łupków należał do cyrkułu leskiego, a następnie sanockiego w Galicji.

W Powstaniu Krakowskim 22 lutego 1846 r. od Przełęczy Łupkowskiej, z okolic Kalnicy i Leska, miał atakować Sanok Jerzy Bułharyna, dowodzący siłami miejscowymi i słowackimi. Po kilku potyczkach przy dojściu do Zahutynia i nie mając wsparcia, od północy, wycofał się na Węgry.

W połowie 1872 roku zbudowano trasę kolejową pod nazwą Pierwsza Węgiersko-Galicyjska Kolej Żelazna, która połączyła – poprzez Przełęcz Łupkowską – ówczesną Galicję z Węgrami, a docelowo Budapeszt ze Lwowem. Pod Przełęczą wybudowano tunel o długości 416 m. Po zbudowaniu kolei, w sąsiedztwie Łupkowa powstała osada kolejarska, nazwana obecnie Nowy Łupków. W czasie I wojny światowej w 1915 roku doszło do uszkodzenia tunelu przy wycofywaniu się wojsk austro-węgierskich. Od listopada 1918 do stycznia 1919 istniała tu Republika Komańczańska.

Staraniem PTT w Sanoku pod koniec marca 1938 w tzw. „Wartowni” przy tunelu otwarto schronisko.

W czasie II wojny światowej tunel kolejowy był dwa razy uszkodzony – 1 września 1939 r. Wojsko Polskie uniemożliwiło wykorzystanie tunelu przez najeżdżającą armię niemiecką. Przełęcz tę Niemcy przekroczyli dopiero 12 września 1939 r.

W czasie wycofywania się przed Armią Czerwoną w 1944 r.