W latach 90. Miller i Dalton prowadzili na Uniwersytecie Teksańskim prace badawcze nad analogami bikalutamidu z nadzieją uzyskania nieodwracalnych antagonistów AR. Nieoczekiwanie odkryli, że kilka z pochodnych propionanilidów wykazuje agonizm AR in vitro. Po syntezie kolejnych pochodnych z zamienionym łącznikiem tioeterowym na łącznik eterowy (S-1, S-4), przeprowadzono badania na szczurach. S-1 i S-4 wykazywały niespodziewaną selektywność – w tkance mięśniowej były agonistami, zaś w prostacie słabymi agonistami lub antagonistami częściowymi – powodowały przyrost mięśni bez stymulowania rozrostu prostaty. Przez analogię do SERMs, czyli selektywnych modulatorów receptora estrogenowego, zostały nazwane selektywnymi modulatorami receptora androgenowego. S-4 dodatkowo wykazywał wysoką biodostępność po podaniu doustnym oraz dobrym czasem półtrwania, co sugerowało, że jest doskonałym kandydatem na lek.
W następnych latach wiele grup badawczych, także w firmach farmaceutycznych, podjęło poszukiwania nowych SARMs, co doprowadziło do dużego bogactwa chemotypów tej grupy związków.