Ulubionym powiedzeniem McDonnella było zdanie: „Jesteśmy na tej Ziemi po to, żeby pielęgnować nasze dusze.” Mając świadomość, że status multimilionera osiągnął ze sprzedaży uzbrojenia, stał się orędownikiem ONZ i działań na rzecz światowego pokoju. McDonnell Aircraft był pierwszym przedsiębiorstwem amerykańskim, które Dzień ONZ uznało jako wolny od pracy, pełnopłatny dzień świąteczny.
W 1950 założył fundację swojego imienia, której działalność miała na celu „poprawę jakości życia”. Placówka ta subsydiowała badania w nowych dziedzinach nauki oraz nad nowymi technologiami. Z jej wsparcia skorzystało również kilka pokoleń stypendystów indywidualnych. Istniejąca nadal James S. McDonnell Foundation przyznała do 2004 dotacje na łączną sumę 412 milionów dolarów (według obecnej wartości).
McDonnell był dwukrotnie żonaty. Jego pierwszą żoną była Mary Elizabeth Finney. Miał z nią dwóch synów: Jamesa Smitha III i Johna Finneya. Po śmierci Mary w 1949, ożenił się w 1954 z Priscillą Forney i adoptował jej troje dzieci z poprzedniego małżeństwa. Był bardzo przywiązany do rodziny. Wielu jej członków obejmowało wysokie stanowiska w jego przedsiębiorstwach. W 1972 McDonnell ustąpił ze stanowiska dyrektora generalnego na rzecz swojego bratanka Stanforda.