W grudniu 2007 wstąpił do Platformy Obywatelskiej, w marcu 2008 został członkiem zarządu krajowego PO, a 8 października 2010 wiceprzewodniczącym partii.
W 2010 był jednym z dwóch (obok Bronisława Komorowskiego) kandydatów biorących udział w partyjnych prawyborach o nominację na kandydata w wyborach prezydenckich z ramienia PO. Przegrał rywalizację stosunkiem głosów 31,5% do 68,5%. W wyborach w 2011 ponownie uzyskał mandat poselski jako lider bydgoskiej listy Platformy Obywatelskiej, dostał 91 720 głosów. W drugim rządzie Donalda Tuska zachował stanowisko ministra spraw zagranicznych. 14 grudnia 2013 ponownie wybrany na wiceprzewodniczącego PO. 22 września 2014 zakończył urzędowanie na stanowisku ministra.
W polityce zagranicznej głównym punktem odniesienia dla Radosława Sikorskiego była UE. Jako minister aktywizował współpracę w ramach Trójkąta Weimarskiego. W okresie jego urzędowania ustanowiono Dzień Służby Zagranicznej, Polski Instytut Dyplomacji oraz Nagrodę Solidarności im. Lecha Wałęsy. Jego decyzją przy ambasadach powstały Polonijne Rady Konsultacyjne. W ramach polityki europejskiej razem z Carlem Bildtem był głównym inicjatorem wschodniej polityki UE, tzw. Partnerstwa Wschodniego.