W wieku lat 15 zaręczyła się z Flaminio Modiglianim, członkiem żydowskiego rodu z okolic Rzymu. W 1872 wyszła za niego za mąż i przeniosła się do Livorno. Amedeo miał starsze rodzeństwo – Emanuele (ur. 1872), Margherita (ur. 1874) i Umberto (ur. 1878). Gdy urodził się Amedeo, rodzina utrzymywała się z handlu węglem i drewnem, ale interes upadł z powodu kryzysu ekonomicznego, jaki ogarnął ówczesne Włochy. Chcąc podreperować rodzinne finanse, matka, wykorzystując swoje wcześniejsze wykształcenie w dziedzinie literatury, zajęła się tłumaczeniami (m.in. poezje d’Annunzio). Dzięki temu młody Modigliani zetknął się wcześnie ze światem literatury.
Początek działalności artystycznej Mając 14 lat Modigliani zachorował na tyfus, chorobę, która w tamtym czasie była śmiertelna. Podczas jednego z ataków gorączki postanowił, według relacji matki, zostać artystą. Rozpoczął naukę w studium sztuki w małej akademii w Livorno prowadzonej przez malarza Guglielmo Micheliego (1886–1926). Równocześnie uczęszczał na wykłady z rysunku aktu w atelier Gino Romitiego. W 1900 stan jego zdrowia pogorszył się. W celu jego poprawy matka zimą 1900/1901 postanowiła wraz z synem wyjechać na południe Włoch (Neapol, Capri) i do Rzymu. Modigliani napisał wówczas 5 listów do przyjaciela ze studium, Oskara Ghighii.