Największy rozwój miasta miał miejsce w 2. połowie XVI i na początku wieku XVII. W tym czasie stało się ono siedzibą starostwa niegrodowego. Jako siedziba starostwa było miejscem, w którym zbierał się sąd grodzki, a także odbywały się sesje wyjazdowe sądu ziemskiego z Grabowca (do 1616 r.); .
Z czasem Horodło podupadło, niszczone wielokrotnie pożarami i najazdami obcych wojsk, m.in. w latach: 1648, 1655, 1657, 1702 (wówczas zniszczony został zamek, którego ruiny istniały do r. 1764). Po I rozbiorze Polski w 1772 roku znalazło się w zaborze austriackim. Należało do peryferyjnego cyrkułu zamojskiego. W wydanym po raz pierwszy w 1786 r. dziełku pt. „Geografia (...) Galicyi i Lodomeryi” jego autor, hrabia Ewaryst Andrzej Kuropatnicki, pisał z żalem o Horodle: Miasto prócz kościoła dominikańskiego i ich kościoła na farę obróconego, żadnej nie ma ozdoby. Na miasta tego nikczemność patrząc, któżby uwierzył, że za Jagiełły dwa narody były zgromadzone tutaj, polski i litewski dla unii wieczystej. Były w tym mieście akta grodzkie. Rudera miasta po lasach nad Bugiem widzieć się dają. W 1809 roku w wyniku pokoju w Schönbrunnie wraz z całym cyrkułem zamojskim zostało włączone w skład Księstwa Warszawskiego.