W 1957 Lewis przeniósł się do Los Angeles. Następnie współpracował m.in. z Gerrym Mulliganem (w The Gerry Mulligan Concert Jazz Band), Dizzym Gillespiem, Bennym Goodmanem, Frankiem Sinatrą. W 1963 powrócił do Nowego Jorku, gdzie został stałym członkiem orkiestry radiowo-telewizyjnej koncernu ABC, nie przestając regularnie występować w znanych zespołach jazzowych, koncertujących w Stanach Zjednoczonych i Europie. Od 1966 często współpracował z Thadem Jonesem, co zaowocowało powstaniem Thad Jones/Mel Lewis Orchestra, jednego z najważniejszych big-bandów drugiej połowy XX w. W jej składzie znajdowali się m.in. Bob Brookmeyer, saksofoniści Pepper Adams, Billy Harper i Joe Farrell oraz trębacze Snooky Young i Jon Faddis. Jako współlider zespołu, Lewis zajmował się sprawami organizacyjnymi, m.in. przesłuchaniami i rekrutacją muzyków. Choć sam był wybitnym instrumentalistą o wyjątkowym wyczuciu gry bigbandowej, kierownictwo muzyczne i aranżowanie repertuaru pozostawiał Thadowi Jonesowi lub Bobowi Brookmeyerowi. Siedzibą orkiestry Jonesa/Lewisa był słynny, nowojorski klub The Village Vanguard, w którym regularnie występowała w poniedziałkowe wieczory. Odbywała również liczne tournées.