Od XII wieku intensywne osadnictwo niemieckie – przede wszystkim w górach, w miastach i niezasiedlonych obszarach – spowodowało, że Słowianie stali się od XIII wieku mniejszością w tym regionie.
W okresie od 1076 do 1253 r. Łużyce Górne należały do Czech, po czym cały region przypadł Brandenburgii. W czasach królów Jana i Karola IV z dynastii luksemburskiej trwale zintegrowane z Koroną Królestwa Czech (Górne w 1319 r. i 1329 r., Dolne w 1368 r.). Książęta piastowscy z linii świdnickiej obejmowali na krótko rządy na Łużycach Górnych (Henryk I jaworski w latach 1319–1346) i Dolnych (Bolko II świdnicki w latach 1364–1368). W 1415 r. doszło do utraty przez Luksemburgów panowania nad Brandenburgią i częścią Łużyc Dolnych z Chociebużem. W ramach Korony Czeskiej reszta Łużyc pozostawała do 1635 r., kiedy przeszła pod panowanie Saksonii w ramach pokoju praskiego. W tym okresie (od lat 70. XV w.) zaczęto stosować określenie Górne Łużyce dla ziem Budziszyńskiej i Zgorzeleckiej, przy czym krótko istniało u schyłku XIV w. księstwo zgorzeleckie, utworzone przez Karola IV dla najmłodszego syna Jana.