Wkrótce nastał we Włoszech okres rządów Benita Mussoliniego. Mosca przyłączył się do opozycji antyfaszystowskiej, czego wyrazem było złożenie podpisu pod słynnym manifestem Benedetta Crocego. Z tego powodu stał się obiektem ataków prasy związanej z nową władzą. W dniu 19 grudnia 1925 roku wygłosił w Senacie przemówienie, w którym wypowiedział się przeciwko aktowi prawnemu „O atrybutach i prerogatywach szefa rządu”, znoszącemu odpowiedzialność premiera przed parlamentem. Ta manifestacja poglądów nie mogła oczywiście zmienić biegu wydarzeń i zapobiec wprowadzeniu reżimu autorytarnego. W warunkach państwa faszystowskiego Mosca zrezygnował z rzeczywistego udziału w życiu politycznym, choć do śmierci zachował stanowisko senatora. Ostatnie jego wystąpienie w parlamencie miało miejsce 21 maja 1926 roku i dotyczyło budżetu Ministerstwa Kolonii.