Maria zmarła dosyć niespodziewanie, w 1689, oficjalnie z powodu zapalenia wyrostka robaczkowego. Jej zgon przypisywano jednak partii proaustriackiej i królowej wdowie Mariannie. Podobno na łożu śmierci Maria Ludwika powiedziała: Wasza Królewska Mość pewnie będzie miał inne żony, ale nikt nie pokocha Was tak mocno jak ja. Po jej śmierci Karol II wpadł w depresję. Gdy pokazano mu portrety dwóch kandydatek na nową żonę, miał wskazać na miniaturę Marii Ludwiki i powiedzieć: Ta Pani była prawdziwie piękna.
Natychmiast po śmierci Marii partia proaustriacka wybrała Karolowi na małżonkę Marię Annę von Pfalz-Neuburg (28 października 1667 – 16 lipca 1740), która wywodziła się z rodziny powszechnie znanej z płodności. Była córką elektora Palatynatu, Filipa Wilhelma, i Elżbiety Amalii, córki landgrafa Hessen-Darmstadt Jerzego II. Ślub odbył się 4 maja 1690 w Valladolid. Małżeństwo okazało się bezpotomne.