Po zwycięstwie nad Francją w 1559 roku wzrosły ambicje Filipa, który czynił coraz śmielsze plany. Osmańska Turcja, od dawna zagrażająca habsburskim rządom na Bałkanach i w północno-zachodniej Afryce, miała stać się jego następnym celem. Wiele lat wcześniej ekspedycja wysłana przez Ferdynanda i Izabelę odbiła Melillę w 1497 i Oran w 1509. Karol, ojciec Filipa, wolał podczas walk z muzułmanami kłaść nacisk na działania morskie, utrudniając Turkom desanty na weneckie terytoria (Kretę, Korfu, Wyspy Jońskie). W 1565 roku Hiszpania pokonała wojska tureckie podczas bitwy o strategicznie ważną Maltę, której garnizon dowodzony był przez zakon joannitów.
Tego samego roku zmarł Sulejman Wspaniały, a do władzy doszedł znacznie mniej uzdolniony Selim II, który zdecydował się na przeniesienie działań wojennych na tereny ojczyste. W 1571 ekspedycja morska dowodzona przez bastarda Karola V, Juana z Austrii, zniszczyła całkowicie flotę turecką w bitwie pod Lepanto, eliminując widmo tureckich statków zagrażających Morzu Śródziemnemu, oraz zakończyła długi okres dominacji floty Imperium Osmańskiego na Morzu Śródziemnym. Była także pierwszą oznaką słabnięcia wielkiej potęgi osmańskiej.
Pierwsze poważne problemy (1571–1598)