Od San Quentin do Lepanto (1556–1571) thumb|upright=1.2|Triumf Śmierci Petera Breughela Starszego pokazujący pacyfikację Niderlandów Gdy w 1547 do władzy we Francji doszedł Henryk II, od razu odnowił konflikt z Hiszpanią. Syn Karola, Filip II, przeprowadził wtedy błyskawiczną wojnę ofensywną, pokonując Francuzów pod San Quentin w Pikardii w 1557 oraz pod Gravelines tego samego roku. Zawarty w 1559 roku pokój z Cateau-Cambrésis ostatecznie potwierdził hiszpańskie posiadłości we Włoszech.
W trakcie świętowania zawartego traktatu Henryk zmarł po ugodzeniu przez drzazgę ze złamanej kopii. Francję przez następne 30 lat nawiedzały wojny domowe i niepokoje polityczne (zob. francuska wojna o religię), co uniemożliwiło temu krajowi efektywne konkurowanie z Hiszpanią i Austrią w walkach o wpływy w Europie. Pozbawieni poważnych konkurentów Hiszpanie przystąpili do ekspansji gospodarczej, handlowej i kolonialnej, osiągając szczyt swojej potęgi w latach 1559–1643. Karol i jego potomkowie, pomimo iż wyjątkowo dbali o zachowanie stabilności w obrębach monarchii hiszpańskiej, postrzegali ją jedynie jako część swojego imperium.