Pod koniec września 1939 r. Siedlce zostały na krótko zajęte przez wojska sowieckie (np. rejon dworca kolejowego), skąd po kilku dniach wycofały się na linię ustaloną paktem. W czasie II wojny światowej Siedlce były rejonem działań partyzanckich AK, BCh i NSZ. Podczas okupacji hitlerowskiej, 2 sierpnia 1941 roku Niemcy utworzyli getto dla żydowskich mieszkańców. Przebywało w nim około 13000 Żydów. 25 listopada 1942 zostali wywiezieni do obozu zagłady Treblinka II i tam zamordowani. mały|Getto w Siedlcach
11 stycznia 1940 odnotowano najniższą temperaturę w Polsce wynoszącą –41,0 °C Od 1941 roku istniał tu obóz dla jeńców radzieckich. Miasto zostało zdobyte w wyniku walk toczonych w dniach 24–31 lipca 1944 r. przez oddziały radzieckie I Frontu BiałoruskiegoRada Ochrony Pomników Walki i Męczeństwa „Przewodnik po upamiętnionych miejscach walk i męczeństwa lata wojny 1939-1945”, Sport i Turystyka 1988, , s. 635–637.. Okres wojny przyniósł ogromne zniszczenia zabudowy miasta. Prawie połowa budynków legła w gruzach. Zniszczone zostało centrum miasta.