Podczas II wojny światowej Sieradz został włączony w granice III Rzeszy w granice tzw. Kraju Warty pod nazwą „Schieratz”. Niemcy przeprowadzali masowe egzekucje, wysiedlenia i likwidację inteligencji polskiej i Żydów. 14 listopada 1939 z rozkazu Schutzpolizei rozstrzelano na cmentarzu żydowskim 20. przedstawicieli sieradzkiej inteligencji. W sieradzkim w latach 1940–1942 na obszarze ok. 320 km. władze okupacyjne zbudowały poligon niemieckich wojsk pancernych, na którym testowano m.in. rakiety V-1 zlikwidowano 150 wsi zamieszkanych przez ok. 26 tys. Polaków. Na tym terenie znajdowało się 4876 gospodarstw chłopskich i 9 folwarków ziemskich. Wysiedlono 20 712 osób, resztę zatrudniono na miejscu: w zachowanych majątkach rolnych, przy budowie dróg, lotniska, koszar, baraków dla jeńców wojennych. Część ludności przesiedlono do Łodzi (Litzmannstadt), pozostałych do sąsiednich powiatów.
W czasie okupacji niemieckiej przedwojenne więzienie sieradzkie było jednym z największych na terenie „Kraju Warty”, pod niemiecką nazwą „Strafanstalt Schieratz”. Zaczęło funkcjonować już 5 września 1939 roku. Było to więzienie męskie.