Sezon 1980 był pierwszym dla Randy'ego w pełnym wymiarze. Podpisał wówczas kontrakt z zespołem Heron-Suzuki. Mamola już w pierwszym podejściu walczył o tytuł mistrzowski ze swoim rodakiem Kenny Robertsem. Ostatecznie musiał jednak uznać Kalifornijczyka, zostając wicemistrzem świata. W trakcie zmagań Amerykanin czterokrotnie plasował się w czołowej trójce, z czego dwukrotnie na najwyższym stopniu, podczas GP Belgii oraz Wielkiej Brytanii. Dwa razy startował również z pole position - na belgijskim obiekcie Spa-Francorchamps oraz Hockenheimringu.
W kolejnym roku startów Randy ponownie brał udział w walce o mistrzostwo. Tym razem jego największym rywalem okazał się Włoch Marco Lucchinelli. Sezon rozpoczął bardzo dobrze, od zwycięstwa w GP Australii. Dzięki temu został pierwszym liderem mistrzostw. W dalszej fazie mistrzostw lepszy okazał się jednak Lucchinelli i to on sięgnął po koronę. Mamola po raz drugi zmagania zakończył na drugim miejscu. Randy siedmiokrotnie zameldował się na podium, a drugi triumf odniósł na torze w Jugosławii.