Już w styczniu działał pod opanowanym przez konfederatów Columbus w stanie Kentucky, w tym 11 stycznia 1862 wziął udział wraz z USS „Essex” w nierozstrzygniętej potyczce z kanonierkami konfederatów koło Lucas BendCivil War Naval History - January 1862 (zarchiwizowana kopia).
6 lutego 1862 "St. Louis" wziął udział w ataku na Fort Henry, podczas którego wraz z trzema innymi kanonierkami przez godzinę ostrzeliwał fort, doprowadzając do jego kapitulacji. Odniósł przy tym niewielkie uszkodzeniaM. Smith, The USS Carondelet..., s. 67-68. Tydzień później, 14 lutego brał udział w ataku na Fort Donelson, będąc okrętem flagowym flotylli komodora Foote'a. Atak kanonierek zakończył się niepowodzeniem, „St. Louis” został trafiony 59 razy przez działa konfederatów i uszkodzony, po czym wyszedł z akcji i zdryfował w dół rzeki z uszkodzonymi urządzeniami sterowymi. Ranny został przy tym komodor FooteS. Tucker, Blue..., s.129-130. Po naprawach, jeszcze 15 lutego „St. Louis” został skierowany pod fort i ostrzelał go kilkoma pociskami.
W marcu-kwietniu 1862 brał udział w atakach na wyspę nr.10 i Fort Pillow w Tennessee (kwiecień-maj 1862).