Służba Podobnie, jak inne jednostki tego typu, „Pittsburgh” wszedł w styczniu 1862 w skład Zachodniej Flotylli Kanonierek Armii USA, a od 1 października 1862 przeszedł w skład Marynarki Wojennej USA, wraz z flotyllą, którą przemianowano na Eskadrę Missisipi. Aktywnie działał podczas kampanii na Missisipi i jej dopływach, począwszy od ataku na Fort Donelson 14 lutego 1862, podczas którego został uszkodzony.
Po naprawach, uczestniczył w atakach na „wyspę nr 10” na Missisipi 3 kwietnia 1862. 7 kwietnia podczas burzy zdołał przedrzeć się obok baterii wyspy i, wraz z „Carondelet”, zaatakować baterie artylerii konfederackiej poniżej New Madrid, co umożliwiło przeprawę wojsk Unii.
„Pittsburgh” służył dalej m.in. w atakach na Fort Pillow w Tennessee (kwiecień-maj 1862), bitwie pod Fort Pillow (Plum Point Bend), bitwie pod Memphis (6 czerwca 1862), działaniach na rzece Yazoo. W styczniu 1863 działał na rzece White River i uczestniczył w ataku na Fort Hindman (Arkansas Post). W marcu 1863 uczestniczył w nieudanej próbie obejścia Vicksburga przez rozlewiska Steele (Steele’s Bayou Expedition). 16 kwietnia 1863 zdołał przedrzeć się w dół rzeki koło baterii Vicksburga.