Usyk obronił interkontynentalny pas organizacji WBO.
Zdobycie tytułu mistrza świata WBO 17 września 2016 w gdańskiej Ergo Arenie pokonał jednogłośnie na punkty (119:109 i dwukrotnie 117:111) broniącego pasa po raz drugi Polaka Krzysztofa Głowackiego i zdobył pas mistrza świata federacji WBO.
17 grudnia 2016 w Inglewood w Kalifornii wystąpił w pierwszej obronie tytuł mistrza świata federacji WBO, debiutując w stacji HBO. Pokonał przez nokaut w dziewiątej rundzie Południowoafrykańczyka Thabiso Mchunu (17-3, 11 KO).
8 kwietnia w Oxon Hill przystąpił do drugiej obrony tytułu mistrza świata federacji WBO, pokonując decyzją sędziów (3x 117-110) Amerykanina Michaela Huntera.
Turniej World Boxing Super Series. Obrona tytułu WBO i zdobycie tytułów WBC, WBA, IBF oraz trofeum im. Muhammada Alego za zwycięstwo w turnieju 9 września 2017 w Berlinie zmierzył się z Marco Huckiem (40-4-1, 27 KO). Walka była ćwierćfinałem turnieju. Zwyciężył przez TKO w 10 rundzie,.
27 stycznia 2018 w Arēna Rīga w Rydze w półfinale turnieju zmierzył się w pojedynku unifikacyjnym z mistrzem WBC Mairisem Briedisem (23-0, 18 KO), którego pokonał po bardzo zaciętej walce, niejednogłośnie na punkty 114:114, 115:113 i 115:113 Łotysza.