W czasie jego pontyfikatu doszło do eskalacji konfliktu rzymsko- sasanidzkiego. W jego wyniku chrześcijan żyjących w państwie perskim, ze względu na oficjalne poparcie kościoła przez Konstantyna, zaczęto podejrzewać o sabotaż i szpiegostwo na rzecz Cesarstwa. Podejrzenia te rozpowszechniali często magowie, widzący w Kościele Wschodu zagrożenie dla swoich wpływów Sozomen Historia Kościelna. Według niektórych plotek Symeon miał być osobistym szpiegiem samego cesarza.
Szapur chcąc wywrzeć presję na swych chrześcijańskich poddanych podwoił im stawkę podatku, wiedząc że duża część z nich to ludzie ubodzy. Dodatkowo, odpowiedzialnym za zebranie należności ustanowił Symeona. Ten odmówił, tłumacząc: "Nie jestem poborcą podatków, jestem pasterzem owczarni Pana". Szach uznał to za wypowiedzenie posłuszeństwa i rozpoczął prześladowania, które miały dotknąć zwłaszcza duchownych. Jako biskup Seleucji-Ktezyfonu, Symeon został aresztowany i postawiony przed obliczem władcy. Szapur przedstawił mu swoje warunki- miał on wyrzec się chrześcijaństwa a w zamian Szach zapewni bezpieczeństwo jego współwyznawcom. Ultimatum władcy doprowadziło do rozłamu wśród chrześcijan- pojawili się i tacy którzy domagali się od Symeona apostazji.