Postacie Po raz pierwszy w serii gier Grand Theft Auto gracz ma możliwość zagrania czterema całkowicie grywalnymi postaciami: trzema z trybu fabularnego oraz czwartą, która zostaje odblokowana po pierwszym skorzystaniu z trybu Online, stając się jednocześnie w tym trybie całkowicie grywalną postacią. Ponadto w niektórych misjach z udziałem Franklina gracz ma możliwość oglądania świata z punktu widzenia Chopa – psa Franklina.
Protagoniści Michael De Santa (właściwie Michael Townley) – jeden z trzech głównych bohaterów gry. Urodził się w 1965Według daty znajdującej się na jego nagrobku postawionego podczas inscenizowanego pogrzebu w miejscowości Ludendorff w 2004 roku.Według tatuażu upamiętniającego Michaela po jego śmierci na lewej ręce Trevora Phillipsa. lub 1968Trevor Philips pomimo tatuażu na miejsce z rokiem 1965 jako rok urodzenia Michaela, twierdzi on, że w 2013 roku miał 45 lat.Według Lestera Cresta oraz jego syna, Jimmy’ego, w 2013 miał 45 lat. roku na Wschodnim Wybrzeżu Stanów Zjednoczonych. Jest świetnym strzelcem. Chcąc się ustatkować, Michael upozorował swoją śmierć przed resztą współpracowników podczas napadu w North Yankton w 2004 roku, zmienił swoje nazwisko oraz zamieszkał w luksusowej willi w Rockford Hills.