Następnie zagrała Savannah w filmie telewizyjnym Atak dinozaurów.
Przełom w jej karierze nastąpił w 2011 po otrzymaniu roli Daenerys Targaryen w serialu Gra o tron. Początkowo rolę tę otrzymała Tamzin Merchant, jednak aktorka opuściła projekt po nagraniu niewyemitowanego pilota. Następnie nagrano odcinek z udziałem Clarke. Serial miał premierę w kwietniu 2011. [dostęp 2023-10-30].. Po pozytywnych reakcjach widzów i krytyków stacja HBO zamówiła kolejny sezon. Rola w serialu przyniosła aktorce międzynarodową rozpoznawalność oraz liczne nominacje i nagrody; otrzymała za nią nominacje m.in. do Emmy, Satelity, Saturna, SAG, People’s Choice czy MTV. Spotkała się jednocześnie z krytyką dotyczącą scen, w których eksponowała ciało. W wywiadach stwierdziła, że akceptuje nagość w serialu, jeżeli ma to faktyczny sens w fabule, jednak prosiła reżysera, aby sceny nagości były bardziej subtelne. W 2014 obsada serialu renegocjowała warunki kontraktu na realizację kolejnych sezonów, zwiększając w ich wyniku swoje stawki. Media podały, że jej wynagrodzenie za jeden odcinek piątego i szóstego sezonu wyniosło 300 tys. dolarów, a za kolejne sezony – 1,1 mln dolarów. Sprawiło to, że aktorka znalazła się czołówce najlepiej opłacanych aktorów telewizyjnych.