Przypuszcza się, że najpierw środkowa świątynia została przekształcona w kościół, w późniejszym czasie kościół ten został powiększony w taki sposób, że świątynia środkowa stała się jego nawą główną, z uliczek pomiędzy świątyniami powstały nawy boczne, a kolumny z bocznych świątyń zostały wmurowane w ściany kościoła.
Pierwszym pewnym odniesieniem do kościoła jest epigraf z czasów pontyfikatu papieża Urbana II w XI wieku, zachowany w prawej nawie. Również w tej samej nawie znajduje się epigraf dotyczący remontu i ponownej konsekracji kościoła na polecenie papieża Honoriusza II:
Anno D[om]inicae Incarnationis, MCXXVII, D[omi]ni Honorii II P[a]p[ae] IIII, XII die mense madii, ind[ictione] VI, dedicata est haec ecclesia in honore sancti Nicolai confessoris.
Przebudowa w 1128 roku obejmowała podłogę, schola cantorum, marmurowe ambony i tron biskupi w apsydzie. W 1280 roku przeprowadzono restaurację obejmującą kryptę.
Kościół został przebudowany w 1599 roku. Prace nadzorował Giacomo della Porta, dodano wówczas obecną fasadę.
Kościół został odnowiony trzykrotnie w XIX wieku, miało to miejsce w latach: 1856 (przebudowa ołtarza), 1865 i 1880. W 1931 roku zlikwidowano parafię istniejącą przy kościele.