Od września 1480 z nominacji króla Ferdynanda II i królowej Izabeli I pełnił wraz z dominikaninem Juanem de San Martinem funkcję inkwizytora Sewilli, gdzie kierował prześladowaniami chrześcijan żydowskiego pochodzenia podejrzanych o potajemne wyznawanie judaizmu. W styczniu 1481 nominację tę zatwierdził także papież Sykstus IV, który jednak później kilkakrotnie interweniował w związku ze skargami na działalność obu inkwizytorów.

Od 1483 Miguel de Morillo kontestował objęcie funkcji inkwizytora generalnego Kastylii i Aragonii przez Tomasa de Torquemadę i sam wysuwał roszczenia do tytułu inkwizytora generalnego Hiszpanii. W listopadzie 1484 nie uczestniczył w zwołanym przez Torquemadę zgromadzeniu inkwizytorów Kastylii w Sewilli. Pomimo tego konfliktu, Torquemada nie zdecydował się na samodzielne odwołanie go z urzędu inkwizytora Sewilli, gdyż Morillo otrzymał nominację bezpośrednio od papieża Sykstusa IV. Król Ferdynand II podjął dyplomatyczne starania o odwołanie Miguela de Morillo przez nowego papieża Innocentego VIII (1484–1492). Początkowo Innocenty VIII opierał się tym żądaniom, a nawet w 1487 zatwierdził Miguela de Morillo na stanowisku inkwizytora Sewilli.