Santo stopniowo zyskiwał duże wpływy i władzę. Bossem rodziny został – najprawdopodobniej – jeszcze przed śmiercią Antionoriego (zamordowany w 1940 r.). Zaangażował się w przemyt narkotyków z Francji (kanały przerzutowe z Korsyki i Marsylii) w ramach French Connection, a także dochodowy interes hazardowy. Na tym polu musiał konkurować z innym gangsterem z zachodniej Florydy, Charlesem Wallem. Ostatecznie – po trzech nieudanych zamachach na życie – Wall zgodził się na współpracę z Santo. Zawarli ze sobą porozumienie, a w ramach zabezpieczenia Wall przygotował w tajemnicy specjalny dokument (na wzór polisy ubezpieczeniowej) opisujący współpracę z Trafficante.
Następną przeszkodą na przestępczej drodze Trafficante był Meyer Lansky. Santo marzył o rozbudowie swojego imperium hazardowego na Kubie. W tym celu wysłał do Hawany swojego syna Santo juniora (uczestniczył w obradach Konferencji Hawańskiej) z poleceniem rozkręcenia interesu. Obaj wiedzieli o wpływach Lansky’ego, który niechętnie widział konkurentów na swoim terenie. Dodatkowo Meyer miał doskonałe relacje z dyktatorem kubańskim Fulgencio Batistą.