15 maja 2004 ojciec Pizzaballa został wybrany kustoszem Ziemi Świętej. 20 maja 2016 po 12 latach pełnienia funkcji kustosza kustodii Ziemi Świętej, zakończył pełnienie urzędu.
24 czerwca 2016 papież Franciszek prekonizował go administratorem apostolskim sede vacante łacińskiego patriarchatu Jerozolimy jednocześnie wynosząc go do godności arcybiskupa tytularnego Verbe, a także został pro-wielkim przeorem Zakonu Bożogrobców. Święcenia biskupie otrzymał 10 września 2016 w Katedrze św. Aleksandra w Bergamo. Głównym konsekratorem był kardynał Leonardo Sandri, prefekt Kongregacji ds. Kościołów Wschodnich, zaś współkonsekratorami arcybiskup Fouad Twal, emerytowany łaciński patriarcha Jerozolimy i bp Francesco Beschi, biskup diecezjalny Bergamo. Jako zawołanie biskupie przyjął słowa „Sufficit tibi Gratia mea” (Wystarczy ci mojej łaski). Kanonicznie i administracyjnie stolicę patriarchalną do Bazyliki Grobu Bożego w Jerozolimie, objął 21 września 2016.
24 października 2020 papież Franciszek mianował go łacińskim patriarchą Jerozolimy i tym samym wielkim przeorem Zakonu Rycerskiego Grobu Bożego, natomiast 28 października 2020 w Domu św.