Wspólnie z kolegą ze studiów, Mattem Stone’em, zaczął tworzyć serię prymitywnie animowanych kreskówek. W latach 1992–1994 Parker i Stone współpracowali przy swoim pierwszym filmie, Cannibal! The Musical, który zwrócił uwagę dyrektora Fox, Briana Gradena. Graden zlecił im stworzenie świątecznej kartki wideo, The Spirit of Christmas (1992), 5–minutowej kreskówki, w której pojawiły się cztery postacie wulgarnych trzecioklasistów, którzy mieli zostać gwiazdami Miasteczka South Park: całkiem normalny Stan Marsh, neurotyczny Kyle Broflovski, wiecznie skazany na zagładę Kenny McCormick oraz gruby i paskudny Eric Cartman. Serial emitowany na kanale Comedy Central, jego niecenzuralny język, szybko stał się tematem dyskusji w Hollywood. Debiutujący 13 sierpnia 1997 Miasteczko South Park stał się zarówno hitem, jak i przedmiotem kontrowersji, ponieważ był często przywoływany jako kolejny przykład zepsucia kultury popularnej, psującej amerykańskie dzieci.
Parker i Stone przenieśli się do Los Angeles i zrealizowali swój drugi film, Orgazmo (1997).