W 1996 zadebiutował jako reżyser dreszczowca przygodowego The Quest z udziałem Rogera Moore, Jamesa Remara i Louisa Mandylora. Za ekranowy duet z Dennisem Rodmanem w dreszczowcu Ryzykanci (Double Team, 1997) otrzymał Złotą Malinę w kategorii najgorsze ekranowe połączenie. Podwójna rola brutalnego seryjnego mordercy i jego sklonowanej repliki w thrillerze sensacyjnym sci-fi Replikant (Replicant, 2001) przyniosła mu nominację do nagrody Video Premiere.
Van Damme i Lundgren spotkali się planie filmowym wielokrotnie. Zagrali razem w dwóch sequelach Uniwersalnym żołnierzu: Regeneracji (2009) i Uniwersalnym żołnierzu: Dniu odrodzenia (2012), dwóch sequelach Niezniszczalnych 2 (2012) i Niezniszczalnych 3 (2014), a także w dreszczowcu W Otchłani (Black Water, 2018) i filmie animowanym Minionki: Wejście Gru (Minions: The Rise of Gru, 2022).
13 listopada 2013 w serwisie YouTube swoją premierę miała reklamę ciężarówek Volvo z Van Dammem w roli głównej pt. The Epic Split, którą w ciągu pięciu dni wyświetlono ponad 26 mln razyVolvo Trucks – The Epic Split feat. Van Damme (Live Test 6)..