W 1914 wydał pierwszy tom opowiadań, zatytułowany Los aventureros, zaś w 1920 pierwszą powieść – El último Solar. W 1929 opublikowana została jego powieść Doña Bárbara, w której skrytykował współczesną mu dyktaturę Juana Vicente Gómeza. Zmuszony do emigracji wyjechał do Europy, by po śmierci Gomeza wrócić do Wenezueli. W latach 1937–1940 był deputowanym do Kongresu Narodowego z Dystryktu Federalnego oraz ministrem edukacji. Od 1941 działał w zalegalizowanej socjaldemokratycznej Akcji Demokratycznej, której został liderem i w ramach której kandydował w 1941 na prezydenta, przegrywając głosowanie w Kongresie z Isaíasem Mediną Angaritą.

Akcja Demokratyczna domagała się radykalnych reform społecznych i w 1945, przy pomocy niższych rangą oficerów, przeprowadziła zamach stanu, który odsunął od władzy Medinę Angaritę. Władzę objęła Rewolucyjna Junta Rządowa. W 1947 parlament wybrał Gallegosa na nowego prezydenta kraju, jego zaprzysiężenie odbyło się 15 lutego 1948. Gallegos kontynuował linię polityczną junty – reformę rolną, reformę oświaty, demokratyzację systemu wyborczego, zwiększenie zysków państwa z wydobycia ropy naftowej. 24 listopada 1948 jego rząd został obalony przez kolejny zamach stanu, przeprowadzony przez byłego członka junty – Carlosa Delgado Chalbauda.