W 1940 i w czerwcu 1941 roku część dawnych nauczycieli Gimnazjum została oskarżona o działalność kontrrewolucyjną i wraz z rodzinami wywieziona do Kołpaszewa w obwodzie tomskim i do Kazachskiej SRR. Wielu z nich zmarło na zesłaniu, m.in. nauczyciel robót ręcznych Kamiński. Jednocześnie część nauczycieli wśród tych, którzy pozostali w Prużanie, m.in. Łebkowska-Wrońska i Jan Łozowski, kontynuowali w konspiracji działalność Gimnazjum, prowadząc tajne komplety. Odbywały się one z powodzeniem przez cały okres II wojny światowej. Tymczasem w pierwszej połowie 1941 roku szkoła ruska została przekształcona w Pierwszą Białoruską Szkołę Średnią w Prużanie. Jej działalność została przerwana w czerwcu tego samego roku przez wybuch wojny niemiecko-radzieckiej. W 1943 roku w budynku znalazła siedzibę ośmioletnia szkoła białoruska, utworzona przez Komitet Białoruski przy akceptacji ze strony niemieckiej administracji okupacyjnej. Sale zostały wyremontowane. Placówka pod kierownictwem dyr. Janki Żedzika działała przez rok, miała 11 nauczycieli i ok. 450 uczniów. Przestała istnieć wraz z ewakuacją białoruskiego personelu razem z Niemcami 11 lipca 1944 roku. Po powrocie władzy radzieckiej do budynku powróciła Pierwsza Białoruska Szkoła Średnia, później przemianowana na Szkołę Średnią Nr 1. Przez ostatnie 10 lat znajdował się tam Dom Pionierów.