Wyznaczony na wiceministra 21 maja 1893 roku, najpierw w Ministerstwie Dóbr Państwowych, a od 1 stycznia 1894 w Ministerstwie Spraw Wewnętrznych. Awansowany na Jägermeistra (III ranga dworska) 6 grudnia 1894 roku. Kierownik kancelarii własnej cara od 23 marca 1895 roku.
Kierował ministerstwem spraw wewnętrznych od (wtedy też zasiadł w Radzie Państwa Imperium Rosyjskiego), oficjalną nominacje na ministra dostał 26 lutego 1900 roku. Urząd objął po Iwanie Goriemykinie, uznanym przez cara Mikołaja II za zbytniego liberała, a nawet tołstojowca. Uzyskanie stanowiska zawdzięczał Konstantinowi Pobiedonoscewowi, który zasugerował carowi powierzenie ministerstwa spraw wewnętrznych właśnie jemu lub też Wiaczesławowi Plehwe. Sipiagin zerwał z polityką częściowych ustępstw wobec opozycji, bezwzględnie zwalczając wszelkie jej przejawy.
Przeciwnik autonomii ziemstw, w czerwcu 1900 stosownymi dekretami wyjął spod kompetencji ziemstw zagadnienia związane z aprowizacją, ograniczył ich możliwości wydawnicze oraz obniżył wysokość obciążeń podatkowych, do jakich miały prawo. Według zgodnych ocen współczesnych Sipiagin, mimo posiadanego wykształcenia, nie był mężem stanu, był natomiast bezwzględnie wierny samodzierżawiu.