Mimo zawarcia związku małżeńskiego z Aleksandrem, księżna pozostała przy wyznaniu prawosławnym. Prawdopodobnie w lecie 1497 księżna zaszła w ciążę, która jednak zakończyła się poronieniem. W maju 1500 księżna poważnie zachorowała, przypuszczalnie z powodu kolejnego poronienia. Po śmierci brata Aleksandra, króla polskiego Jana Olbrachta, książę przyjechał do Krakowa na koronację, zaś Helena przebywała w Wilnie. Kościół katolicki nie wyraził zgody na koronację Heleny, która była odmiennego wyznania. Przyjęła jednak oficjalnie tytuł królowej.
W czasie wojny z Moskwą wielokrotnie pomagała Aleksandrowi w negocjacjach ze swoim ojcem, prosząc go listownie o zaniechanie najazdów na Litwę. W mężu znalazła największe wsparcie i zrozumienie, opiekowała się nim, gdy zachorował. Po jego śmierci w 1506, Helena nadal pomagała w polepszeniu napiętych stosunków z Moskwą. W 1507 r. król Zygmunt I Stary nadał jej dożywotnio Suraż, Bielsk i Brańsk na jej osobiste uposażenie. W 1511 próbowała wyjechać do Moskwy, jednak nie zgodził się na to jej szwagier, Zygmunt I Stary. Potajemna próba opuszczenia Polski została udaremniona przez kanclerza wielkiego litewskiego Mikołaja Radziwiłła. Pod koniec tego roku Helena udała się do Brasławia.