Najważniejszy okres w historii miasta rozpoczął się od objęcia urzędu przez metropolitę Pavla Nenadovicia w 1749 roku. Ożywił on opuszczone szkoły, założył specjalny cerkiewny fundusz ludowy, z którego finansowano nauczycieli i kapłanów, założył drukarnię, zbudował Sobór św. Mikołaja, odrestaurował monastery fruszkogórskie, rozbudował i udekorował Pałac Patriarszy i pobliski ogród, podarował wiele książek dla ówczesnych szkół. To, jak bardzo była to ważna i niezastąpiona postać dla miasta, pokazuje również to, co stało się po jego śmierci w 1768 — szkoły i fundusz zostały zamknięte, a do przybycia metropolity Stefana Stratimirovicia w Karłowicach niewiele pozostało z dawnego blasku. Krótko po śmierci metropolity Karłowice odwiedzili przyszły cesarz Józef II, książę Albert i feldmarszałek Laudon.
Szpital w Karłowicach został wzniesiony w 1770 roku. W roku 1776 został wydrukowany w Karłowcach pierwszy katalog biblioteki metropolitalnej, skąd dowiadujemy się, że fundusz cerkiewny dysponował 504 książkami i 104 starymi rękopisami. W tym okresie Karłowiczanie mieli najwięcej warsztatów rzemieślniczych i sklepów handlowych. W 1770 roku było to 36 sklepów i 144 rzemieślników, około 30–40 tawern i kilka tysięcy mórg winnic.