Na Igrzyskach Olimpijskich w 2000 w Sydney, Greene zdobył złoty medal na dystansie 100 m oraz w sztafecie 4 x 100 metrów (startował również na 200 metrów w eliminacjach olimpijskich dla amerykańskich lekkoatletów, ale z powodu kontuzji biegu nie ukończył i w efekcie nie wystartował na tym dystansie w Sydney).
W 2002 Greene stracił rekord świata na 100 m na rzecz Tima Montgomery'ego, który osiągnął czas 9,78 s. W tym czasie Greene leczył kontuzję i mógł tylko biernie przyglądać się poczynaniom Montgomery'ego, który jak się później okazało, został oskarżony i zdyskwalifikowany za stosowanie nielegalnego dopingu, po czym odebrano mu rekord świata.
Na Igrzyskach Olimpijskich w 2004 w Atenach Greene zajął 3. miejsce na 100 m, zaś wraz ze sztafetą 4 x 100 m wywalczył srebrny medal, ustępując sztafecie brytyjskiej zaledwie o 0,01 s.
Jego złote medale wygrane w 1999 w Sewilli na dystansach 100 m i 200 m były pierwszym przypadkiem w historii lekkoatletyki złota wygranego na obu dystansach na jednych mistrzostwach świata przez tego samego biegacza, wyczyn od tamtego czasu powtórzony przez jego krajanów Justina Gatlina w Helsinkach w 2005 i Tysona Gaya w Osace w 2007 oraz Jamajczyka Usaina Bolta w 2009, 2013 i 2015.
Sześciokrotnie zdobywał złote medale mistrzostw USA.