W wyborach w 2015 wystartował do Senatu z ramienia Platformy Obywatelskiej w okręgu nr 97. Uzyskał mandat senatora IX kadencji, otrzymując 69 887 głosów. We wrześniu 2019 Małgorzata Kidawa-Błońska ogłosiła go kandydatem Koalicji Obywatelskiej na ministra zdrowia po ewentualnej wygranej w wyborach parlamentarnych zarządzonych na ten sam rok. W wyborach w tym samym roku uzyskał senacką reelekcję, zdobywając 149 245 głosów.
8 listopada 2019 został ogłoszony kandydatem Koalicji Obywatelskiej, Polskiego Stronnictwa Ludowego i Lewicy na stanowisko marszałka Senatu X kadencji. 12 listopada 2019 większością 51 głosów został wybrany na marszałka Senatu X kadencji.
W wyborach w 2023 uzyskał reelekcję do Senatu; kandydował z ramienia KO w tym samym okręgu, otrzymując 181 895 głosów. 20 grudnia 2023 objął funkcję przewodniczącego Grupy Senatorów Koalicji Obywatelskiej w Senacie XI kadencji.
Zarzuty korupcyjne W marcu 2021 przedstawiciele Prokuratury Regionalnej w Szczecinie wystąpili do Senatu z wnioskiem o uchylenie immunitetu marszałkowi, zamierzając następnie przedstawić mu zarzuty w związku z domniemanym, czterokrotnym przyjęciem korzyści majątkowych w 2006, 2009 i 2012.