W tym świecie kolejny raz pogrążonym w kryzysie, szybko starzejący się i pozbawiony złudzeń o szczęśliwym życiu Solid Snake (teraz znanym jako Old Snake) zostaje wysłany na Bliski Wschód przez Roya Campbella by powstrzymać zamiary Liquida. Akcja MGS4 toczy się na pięciu terenach: na Bliskim Wschodzie, w Ameryce Południowej, Europie Wschodniej, na wyspie Shadow Moses oraz w Outer Haven.
Tworzenie gry Hideo Kojima obwieścił światu, że zostawi reżyserię serii Metal Gear po ukończeniu Metal Gear Solid 3 i zrobi miejsce dla nowej osoby, by wyreżyserowała Metal Gear Solid 4. W ramach żartu, nowym reżyserem serii ogłoszono Alana Smithee, lecz w 400-stronicowej książce dołączanej do japońskiego „Premium Pack” z Metal Gear Solid 3, nowym reżyserem okazał się być Shuyo Murata, współtwórca MGS3 i reżyser gry Zone of the Enders: The 2nd Runner. Był również autorem licznych Easter Eggów w Metal Gear Solid 2: Sons of Liberty oraz Metal Gear: Ghost Babel. Jednakże do współpracy przy grze po raz kolejny zaproszono Hideo Kojimę, po bardzo negatywnej reakcji fanów gry, włącznie z groźbami śmierci.