W 1900 wybudowano linię kolejową, która wywarła duży wpływ na rozwój miasta.
Podczas I wojny światowej została tu rozegrana bitwa pod Rudnikiem, w wyniku której zabudowa miasta została zniszczona w 75%, a na skwerach, placach i w zbiorowych mogiłach zostało pochowanych 20–30 tys. żołnierzy obu walczących stron. W czasie II wojny światowej, gdy lwowskie oddziały Zgrupowania Zachodniego pod dowództwem kpt. Witolda Szredzkiego „Sulimy” po wykonaniu zadań bojowych planu „Burza”, ruszyły na pomoc powstańczej Warszawie, część tych oddziałów została otoczona, rozbrojona, a oficerowie zostali aresztowani przez oddziały sowieckie. Jednym z tych oddziałów była 6 kompania 26 pp AK, dowodzona przez kpt. Stefana Zakrzewskiego (prawdziwe nazwisko: Zenon Kubski) ps. „Lech”, która została zatrzymana w Rudniku 18 sierpnia 1944.
Urodzeni w Rudniku nad Sanem Jerzy Ochmański (1933–1996) – historyk, profesor nauk humanistycznych Czesław Wala (1936–2020) – ksiądz, działacz społeczny, budowniczy Sanktuarium Maryjnego w Kałkowie Kazimierz Gęba (ur. 1933-2026) – matematyk, profesor Uniwersytetu Gdańskiego Lidia Bogaczówna (ur. 1957) – polska aktorka teatralna i filmowa
Demografia 1 stycznia 2022 r.