Gdy w połowie III wieku Edessa dostała się pod władzę Persji, stała się ośrodkiem, z którego chrześcijaństwo promieniowało dalej na wschód – na tereny wybrzeży Zatoki Perskiej, obecnego Iranu, a nawet Afganistanu. Kolejnymi ośrodkami chrześcijaństwa na Wschodzie (tutaj rozumianym jako tereny na wschód od granic Rzymu) stawały się Arbela, perska stolica Seleucja, siedziba szkoły teologicznej – Nisibis. W III wieku nad Zatoką Perską i w Mezopotamii istniało już około 20 biskupstw.
Powstały w ten sposób kościół perski rozwijał się w specyficznych warunkach. Nigdy nie działał na terenach podległych władzy chrześcijańskiej, lecz zawsze pod świecką władzą innowierców – zoroastrian, muzułmanów, hinduistów, buddystów. Ten stan rzeczy rodził daleko idące konsekwencje. Przede wszystkim Kościół Wschodu nie mógł liczyć na poparcie władzy państwowej;