Obiecujący media punta, długoletni gracz hiszpańskich reprezentacji młodzieżowych, przed sezonem 2011/2012 został ściągnięty przez szejka Abdullaha Al Thaniego do Málagi. Bogaty sponsor zainwestował wielkie pieniądze w rozwój tej drużyny i na Estadio La Rosaleda trafili wówczas m.in. Cazorla, Demichelis, Joaquín, Mathijsen, Monreal, Toulalan oraz van Nistelrooy. Za 19-letniego Isco katarski inwestor zapłacił 6 milionów euroIsco firma cinco temporadas por el Málaga (es.).. Manuel Pellegrini, trener Los Boquerones, odważnie postawił na tego gracza – w pierwszym sezonie w Máladze zagrał w lidze 32 razy i zdobył w niej 5 bramek, będąc trzecim strzelcem całej drużyny (en.).. Wydatnie przyczynił się do zajęcia przez klub miejsca premiowanego występami w europejskich pucharach. W plebiscycie Liga de Futbol Profesional (LFP) został wybrany odkryciem sezonu ligi hiszpańskiej (ogłoszenie wyników miało miejsce 14 listopada 2012)LFP wybrała najlepszych w poprzednim sezonie (pl.)..
27 czerwca 2013 podpisał pięcioletni kontrakt z Realem Madryt. „Królewscy” zapłacili za niego 27 mln euro. 18 sierpnia zadebiutował w meczu ligowym przeciwko Realowi Betis. Spotkanie zakończyło się wynikiem 2:1, a sam Isco zdobył bramkę i zaliczył asystę.