W 1516 Franciszek I powrócił z Włoch wraz z Leonardem da Vinci, pragnąc wznieść wielką budowlę w stylu włoskiego renesansu. 6 września 1519 roku Franciszek I zaakceptował plany budowy w Chambord rezydencji myśliwskiej, mającej przypominać zamek obronny. Usytuowano ją na miejscu dawnej warowni, która została wyburzona. Od 1526 ponad 1800 robotników i rzemieślników pracowało przy rozrastającej się na coraz szerszą skalę budowie, którą zakończono po śmierci króla. Franciszek spędził w Chambord niewiele czasu, przeważnie na polowaniach. W 1539 gościł w zamku swego głównego adwersarza - cesarza Karola V Habsburga - chwaląc się przed nim tym symbolem potęgi i bogactwa.
W 1639 Ludwik XIII przekazał Chambord swemu bratu księciu Gastonowi Orleańskiemu. Ludwik XIV na nowo rozpoczął przebudowę w 1684, zlecając przykrycie dachem kaplicy oraz połączenie amfiladą apartamentów północnego przedsionka na pierwszym piętrze (miała tam być jego siedziba). Architektura wnętrz w tej części przypomina strukturą pałac w Wersalu.