W marcu 2011 roku ujawniono, że J.K. Simmons użyczy głosu J. Jonahowi Jamesonowi. Aktor zagrał wcześniej tę postać w trylogii #RaimiSpider-Man Sama Raimiego. W październiku poinformowano, że Drake Bell będzie głosem tytułowego bohatera, a głosów innym postaciom użyczyć również mają: Steven Weber jako Norman Osborn, Chi McBride jako Nick Fury, Adrian Pasdar jako Tony Stark / Iron Man i Clark Gregg jako Phil Coulson. Później ujawniono, że do obsady dołączyli: Greg Cipes jako Danny Rand / Żelazna Pięść, Ogie Banks jako Luke Cage / Power Man, Caitlyn Taylor Love jako Ava Ayala / Biały Tygrys, Logan Miller jako Sam Alexander / Nova, Tom Kenny jako Otto Octavius / Doktor Octopus, Matt Lanter jako Harry Osborn i Flash Thompson, Tara Strong jako Mary Jane Watson, Misty Lee jako May Parker oraz twórca komiksów o Spider-Manie, Stan Lee, jako woźny Stan.
W czerwcu 2012 roku Disney XD zamówiło drugi sezon serialu. W lipcu 2013 roku ujawniono, że powstaje trzeci sezon, który zatytułowany będzie . W czerwcu 2015 roku zamówiono czwarty sezon pod tytułem . W październiku poinformowano, że będzie on ostatnim oraz że trwają prace nad nowym serialem Spider-Man.